北京脑科学与类脑研究中心熊巍实验室利用一株模拟人类DFNB23遗传性耳聋的Pcdh15av-3j小鼠品系，全方位展示了突变位点附近产生的DNA双链切割/断裂，可以通过非同源末端连接通路实现移码突变的修复以及听觉和平衡觉功能的部分修复。该工作首次在哺乳动物模型上展示了利用非同源末端连接的基因修复通路有效实现先天性遗传疾病的在体基因治疗，为遗传性耳聋的治疗提供新思路。
　　文章通讯作者熊巍介绍，基因治疗是治疗基因突变导致的遗传性疾病的金钥匙，目前大部分工作集中在针对mRNA的基因替代或者基因沉默，若干适用性好的靶基因已经被用于临床，体现出基因治疗的可行性。然而就中心法则而言，在mRNA水平的修复还是治标不治本，因此针对DNA的基因修复代表了下一代基因治疗的新方向，该研究提出特别针对DNA移码突变的一个方案，并系统展示了在耳蜗毛细胞DNA水平的基因编辑有效恢复动物听觉。
　　DNA水平的基因修复可以通过以CRIS-PR-Cas为代表的基因编辑技术来实现，随着2011年CRISPR-Cas工具的开发成熟，研究者可以依赖guideRNA（gRNA）实现稳定可控的定点DNA双链切割/断裂，CRISPR-Cas技术的一个重要应用就是实现定点切除致病突变。
　　据了解，熊巍实验室长期研究耳聋相关基因的生理和病理机制。该研究利用小鼠耳蜗培养组织验证了终端分化的功能细胞上编辑产物也具有可重复性，并利用该原理实现了单个gRNA即可修复移码突变，实现小鼠的在体基因治疗，在体外组织和在体动物两个层面，从编辑基因产物、蛋白表达、毛细胞功能以及动物生理功能等多个角度的分析和评估来展现该方案的可行性。该概念的成功验证表明占人类22%的移码突变导致的遗传性疾病有广阔的治疗前景。 （操秀英）